1.S-1联合多西他赛对比S-1单药用于III期胃癌根治性手术后辅助治疗的随机对照III期研究(JACCRO GC-07试验)INT-0116和MAGIC研究均证实可切除的进展期胃癌患者有术后辅助治疗指征,术后辅助化疗仍然是亚洲的标准治疗方案。本研究的目的旨在探索S-1联合多西他赛相比于S-1单药在胃癌D2根治性术后III期患者的辅助治疗中是否存在优势,主要研究终点为3年无复发生存期(RFS),次要研究终点为3年OS,5年RFS,5年OS,TTF和安全性。研究入组了年龄20-80岁,术后病理分期为胃癌IIIA,IIIB或IIIC期,R0根治D2清扫术后的患者,要求腹腔灌洗液细胞学检查阴性,可耐受术后42天内化疗。研究从2013年4月开始入组,在本研究开始后,2014年CLASSIC临床研究结果公布,这一研究入组术后病理分期为II/III期的胃癌患者,结果显示术后辅助CAPOX化疗对比单纯手术,显著降低患者的死亡风险(HR=0.66)。在日本的指南中,S-1单药治疗12个月或CAPOX治疗6个月均为II/III期胃癌患者的辅助标准治疗方案。研究最终入组915例患者,S-1单药组459例(ITT人群),S-1/多西他赛组456例(2例不符合入组标准,ITT 454人)。两组患者的基线特征均衡。主要终点RFS对比显示,S-1联合多西他赛组对比S-1单药,显著降低RFS,HR 0.632(99.99%CI:0.40-0.998),P=0.0007,3年RFS率分别为65.9%vs 49.5%。III期患者亚组分析显示IIIA期和IIIB期患者从S-1联合多西他赛治疗中显著获益。目前OS数据尚未成熟,两组无统计学差异。安全性分析,S-1联合多西他赛组3-4级中性粒细胞减少发生率更高,分别为38.1%vs 16.1%。入组915例患者后的中期分析显示:S-1联合多西他赛组相比于S-1单药组在术后病理分期为III期的胃癌患者术后辅助治疗中有生存优势(HR 0.632,P=0.0007)。S-1联合多西他赛用于术后辅助治疗安全且可管理,中性粒细胞减少是最常见的副反应,淋巴转移及血行转移显著减少,患者的基本临床资料(年龄、性别、病理分期、组织学类型、肿瘤部位)与治疗反应无明显相关性。S-1联合多西他赛方案用于术后病理分期为III期的胃癌患者术后辅助治疗具有良好的疗效和安全性。JACCRO研究是一项多中心开放对随机III其研究,研究的设计和执行都非常好,在第二次中期分析时,即达到1/3的终点事件时,研究达到主要终点,即S1+多西他赛可以显著改善RFS,且IIIA、IIIB和IIIC其患者均看到了相似的获益,毒性可管理,这一方案可能会改变目前日本III期胃癌的辅助治疗。但是需要注意的是,与CLASSIC研究相比,这一方案3-4级中性粒细胞减少的发生率较高,38%vs 22%。目前全球范围类胃癌的发病率不一致,且患者的分子特征也存在差异,标准的辅助治疗方案,北美、欧洲和东亚地区仍存在较大差别。因此,JACCRO研究的结果不会改变日本以外地区的临床实践。2.既往治疗失败的晚期胃或胃食管结合部腺癌的III期临床KEYNOTE061研究:帕博利珠单抗对比紫杉醇帕博利珠单抗在晚期胃癌/胃食管结合部癌中表现出抗肿瘤活性和可控的安全性。KEYNOTE-059研究显示,在PD-L1 CPS>=1既往接受过二线及以上治疗的胃癌/胃食管结合部癌患者中的ORR为15.5%;FDA加速批准其用于PD-L1 CPS>=1既往接受过二线及以上治疗的胃癌/胃食管结合部癌患者和既往治疗进展的不可切除或转移性MSI-H的实体瘤。KEYNOTE-061研究入组了不可切除的局部进展期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌,患者经RECIST 1.1标准评价为经一线含铂及氟尿嘧啶方案治疗进展,ECOG PS评分0-1分。入组患者随机1:1分配接受帕博利珠单抗或紫杉醇治疗。主要研究终点为CPS>=1患者的OS和PFS。共592例患者参与随机分组,其中帕博利珠单抗组296例,接受治疗的患者294例;紫杉醇组296例,接受治疗的患者276例。两组患者的基线特征均衡,分别有196例和199例患者为PD-L1 CPS>=1的患者。在PD-L1 CPS>=1的患者中对比两组的OS,结果显示帕博利珠单抗和紫杉醇组的mOS分别为9.1和8.3个月,HR 0.82(95%CI:0.66-1.03),P=0.04205。根据患者的ECOG评分状态进行分析,结果显示在ECOG PS 0分的患者中,两组的mOS分别为12.3 vs 9.3个月,HR 0.69(95%CI:0.49-0.97);ECOG PS1分的患者中,两组的mOS分别为5.4 vs 7.5个月,HR 0.98(95%CI:0.73-1.32)。进一步在总体人群中根据PD-L1 CPS分层进行分析,在CPS>=10的患者中,两组的mOS分别为10.4 vs 8.0个月,HR 0.64(0.41-1.02)。在PD-L1 CPS>=1的患者中对比两组的PFS,结果显示帕博利珠单抗和紫杉醇组的mPFS分别为1.5和4.1个月,HR 1.27(95%CI:1.03-1.57)。ORR对比分别为15.8%vs 13.6%。疗效持续时间分别为18.0 vs 5.2个月。进一步对MSI-H的患者进行OS,ORR和DOR分析,两组的mOS分别为尚未达到vs 8.1个月;ORR分别为46.7%vs 16.7%;mDOR均尚未达到。安全性分析显示,3-5级的AE发生率,帕博利珠单抗组低于紫杉醇组,分别为14.3%vs 34.8%;免疫相关AE和输液反应的发生率,两组分别为18.4%vs 7.6%。作为PD-L1 CPS>=1的晚期或转移性胃癌及胃食管结合部癌的二线治疗,帕博利珠单抗较紫杉醇在提高总生存方面,未达到统计学显著差异。对于ECOG PS 0分的患者,PD-L1 CPS>=10的肿瘤,或者MSI-H的肿瘤,帕博利珠单抗在改善OS方面有更好的治疗效果,帕博利珠单抗并未改善PFS和ORR,帕博利珠单抗治疗有效的患者治疗持续时间长,帕博利珠单抗治疗相关的AEs更少。本研究为进一步探索识别可能从帕博利珠单抗单抗治疗中获益的患者和继续探索以帕博利珠单抗为基础的联合治疗提供了数据支持。从KEYNOTE 061研究来看,我们需要思考几个问题:第一,CPS<=1的患者,帕博利珠单抗是不是劣于化疗?cps>=10是不是一个更好的生物标志物?对于胃或食管癌,如何进一步优化免疫治疗疗效?在KEYNOET-059研究队列2中,评估了帕博利珠单抗联合顺铂+5-FU或卡培他滨方案的疗效,结果显示,在总体人群中ORR为60%,其中PD-L1阳性和阴性患者的ORR分别为69%和38%。大多数观察到肿瘤缩小的患者都为PD-L1阳性患者。结合目前的研究结果,免疫治疗在上消化道肿瘤中显示出中等的疗效,免疫治疗单药的研究尚需探寻更好的生物标志物,免疫联合方案可能会取得更好的疗效,相关研究正在进行中。
1.一项结直肠癌腹膜转移患者腹腔内热灌注化疗(HIPEC)的UNICANCERIII期临床试验:Prodige 7-ACCORD19研究结直肠癌腹膜转移者预后较差,无论腹膜是否为唯一的转移部位。过去10年,对选择性的可以进行肉眼完全切除的结直肠癌起源的腹膜种植转移癌(PC)患者,采用减瘤手术联合HIPEC显示出有前景的治疗效果。本研究是第一项随机随机研究评估在减瘤手术后联合HIPEC治疗PC的疗效。入组了组织学确诊为结直肠癌,无腹膜外的其他部位转移,包括肝转移和肺转移,腹膜癌症指数(PCI)<=25,肉眼完全切除(R0/R1)或残留肿瘤组织<=1mm(R2),所有患者需接受6个月的全身化疗,患者之前未接受过HIPEC治疗。患者随机1:1分配,分层因素包括研究中心,完全肉眼切除率(R0/R1)和新辅助系统性化疗。主要研究终点为OS,次要研究终点包括无复发生存(RFS)和毒性。统计设计要求264例患者的中位OS能够从30个月延长到48个月(HR=0.625),双侧α=0.046,检验效能为80%。2008-2至2014-2研究从17个中心入组了265例患者,其中不接受/接受HIPEC的患者分别有132/133例。患者的中位年龄为60岁(范围:30-74)。两组的基线特征均衡。HIPEC组和非HIPEC患者同时性PC的患者分别有51和54例,两组多数(56.4%和58.3%)患者PCI<11。总体的术后30天死亡率为1.5%,两组无显著差异;30天合并症发生率两组也没有差异。60天时总体死亡率为2.6%,3-5级的合并症发生率,接受HIPEC组显著更高,分别为24.1%vs.13.6%,p=0.030。在中位随访64个月后(95%CI:58.9-69.8),接受HIPEC组和不接受HIPEC组的患者,中位OS分别为41.7个月(95%CI:36.2-52.8)和41.2个月(95%CI 35.1-49.7),HR=1.00(95%CI:0.73-1.37),p=0.995;1年生存率分别为86.9%vs 88.3%;5年生存率分别为39.4%vs 36.7%。无复发生存对比,接受vs不接HIPEC组组中位RFS分别为13.1个月(95%CI:12.1-15.7)和11.1个月(95%CI:9-12.7),HR=0.90(95%CI:0.69-1.90)(p=0.486),1年的RFS率两组分别为59%和46.1%;5年RFS分别为14.8%vs 13.1%。在细胞减灭术的基础上增加奥沙利铂-HIPEC未影响OS和RFS,接受HIPEC会发生更多的迟发性术后并发症,对于结直肠癌来源的PC患者,单纯接受治愈性的细胞减灭术可取得预想不到的满意的生存结果。Benson教授指出CRS/HIPEC仍需要进一步标准化,法国Prodige 7研究需要进一步具体化结直肠癌腹膜转移CRS/HIPEC治疗。目前,法国Prophylochip提出对转移患者行预防性HIPEC治疗,荷兰COLOPEC提出对高危的原发性结直肠癌行预防性治疗。总体而言,不可切除的腹膜转移仍然是治疗的调整,仍需要更多临床研究进一步确证。2.FOLFOX联合帕尼单抗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌序贯5FU联合帕你单抗或帕尼单抗维持治疗:VALENTINO研究化疗+/-贝伐珠单抗诱导治疗4-6个月后,降低化疗强度进行维持治疗是基于循证证据的选择。在双药联合抗EGFR单抗的重要IIII期临床研究中,治疗计划是原方案直至基本进展或出现不可耐受毒性。基于抗EGFR单抗的诱导方案治疗后,关于维持治疗作用的相关数据仍然很少。VALENTINO研究是探索在FOLFOX4联合帕尼单抗诱导治疗4个月后,采用帕尼单抗持续维持治疗是否非劣于5FU/LV联合帕尼单抗维持治疗。研究入组了年龄>18岁,ECOG PS评分0-1分,组织学确诊为RAS野生型转移性结直肠癌或直肠癌患者,转移灶不可根治性切除,转移性基本未接受过系统性治疗(含奥沙利铂方案的辅助化疗结束与复发间隔>12个月允许入组)。注意研究终点为10个月的PFS率,研究假定如果在分层Cox模型中评估的危险比的单侧90%置信区间的上限<1.515,B组劣效于A组的零假设则将被拒绝。其他次要终点包括安全性,有效率和持续应答率,总生存和患者报告的结局。研究共纳入随机229例患者(ITT人群),其中A组(5FU/LV+帕尼单抗)和B组(帕尼单抗)分别有117例和112例患者,两组患者的基线特征均衡。研究设定的非劣效性界值为1.515.两组PFS对比显示,5FU/LV+帕尼单抗更优,两组的mPFS分别为13.0 vs 10.2个月,HR=1.55;95%CI:1.09-2.20;P=0.011,亚组分析显示出一致的结果。两组的ORR对比无显著差异,分别为65.8%vs 67.0%。持续应答时间对比,两组分别为12.6 vs 9.8个月。RAS野生型mCRC患者在FOLFOX联合帕尼单抗诱导治疗4个月后达到疾病控制,帕尼单抗单药维持在PFS上似乎劣效于5FU联合帕尼单抗维持治疗。5-FU/LV联合帕尼单抗维持治疗的疗效在主要的亚组中均没有差异,两个治疗组的安全性均可控制。既往,CAIRO-3研究显示维持治疗可以延长患者的PFS1,Valentino研究证实,在RAS野生型mCRC患者在FOLFOX联合帕尼单抗诱导治疗4个月后达到疾病控制,帕尼单抗单药维持在PFS上似乎劣效于5FU联合帕尼单抗维持治疗。即使考虑患者对维持治疗的偏好,对于停用奥沙利铂的患者,5-FU/LV联合帕尼单抗维持可能是一种选择。本研究正在进行相应的转化性研究,可能会在个体化患者最佳维持治疗策略上提供更多信息。3.血浆HER2基因拷贝数预测转移性结直肠癌HER2靶向治疗疗效已经批准上市的HER2靶向治疗药物包括单抗、酪氨酸激酶抑制剂和免疫偶联药物。这些药物已经批准用于治疗乳腺癌和胃癌。在结直肠癌中曾经进行过曲妥珠单抗联合伊立替康的抗肿瘤作用研究,但由于样本量小、未筛选患者,该研究并未得出明确结论。临床前研究显示,HER2+mCRC-PDX对拉帕替尼联合曲妥珠单抗双重阻挡HER2治疗敏感,而对其中任一种药物的单独阻挡不敏感。在HERACLES试验中,在mCRC中的HER2阳性诊断算法共识是建立在1000份结直肠组织样本的检测之上。不同于乳腺癌和胃癌,在结直肠癌中,要求>50%的肿瘤细胞中HER2 IHC3+或HER2 IHC2+并且FISH检测有扩展。HERACLES试验是评估拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性难治性mCRC患者的开放、II期研究,入组组织学确诊的mCRC患者,KRAS 2号外显子野生型。1000例患者中,33例患者接受治疗,研究者将分析患者的ORR,PFS,和DOR。结果显示HER2基因拷贝数>=9.6的患者,疗效更优,总体人群的ORR为30%,6例患者PR,7例原发耐药。HERACLES研究目的为探索肿瘤异质性对治疗反应的影响,明确HER基因拷贝数变异的界值,明确应用Guardant360平台检测血浆HER扩增的敏感性和阳性预测值,评估HER2血浆拷贝数pCN对治疗反应的预测能力。结果显示,研究共分析了来自29例患者的48份血浆样本,其中29份样本来自治疗前,19份样本来自疾病进展时。47份样本中检测到ctDNA,1份PD时的血浆样本未检测到ctDNA。46/47(97.9%)检测到HER2扩增,其中治疗前样本为28/29;肿瘤PD时样本为18/18。HERACLES试验中100%的治疗前血浆样本血浆拷贝数(pCN)绝对值>=2.4,pCN受组织拷贝数和肿瘤分数影响,同时出现的克隆驱动和耐药突变与治疗结局相关。此外,HER2血浆拷贝数和qRT-PCR组织拷贝数呈中等相关,HER1的标准化pCN和qRT-PCR组织拷贝数结果呈强相关,与原位杂交结果呈弱相关。校正后的HER2血浆拷贝数与最佳客观缓解率和PFS相关。Guardant 360可从HERACLES mCRC患者中检测到>97%的HER2扩增,2.4作为HER绝对血浆拷贝数界值可从HERACLES队列中100%检测出意向性治疗人群。校正后的HER2血浆拷贝数和组织拷贝数(qRT-PCR)之间存在强相关性。血浆基因型检测能够精确检测出HER2扩增的CRC患者,并预测其对抗HER2治疗的疗效。未来尚需大样本的队列研究对上述结果进行验证。HERACLES研究显示5.3%的标准可以检测到HER2扩增,此外,KRAS,NRAS,BRAF和PIK3CA野生型的患者更多见HER2扩增,mCRC中HER2扩增预示抗EGFR治疗耐药。既往在HER2扩增的mCRC患者中进行的随机II期研究显示,HERACLES研究中,对于难治性mCRC患者,曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗的RR为30%,TTP为5.1%;在难治性mCRC患者中进行的My Pathway研究显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗的ORR为38%,TTP为5.6个月。上述研究对HERACLES研究队列进行Guardant360检测,显示血浆检测可以发现>97%的mCRC HER2扩增患者。血浆HER2拷贝数绝对值采用临界值3.0可以鉴别HERACLES研究队列93%需要治疗的人群。对这一研究,Benson教授有如下点评的展望:罕见基因但是具有明显临床治疗意义,美国14万人口的1%,即有1400名患者受影响。何时为最佳检测时机?确诊之时还是可能有基因富集的进展之时?尚需评估。亚克隆水平多少治疗有效?1%,15%或25%?二代测序是否为最佳平台。基于RNA的检测技术更适合于融合基因,融合与TMB及基因突变有关。如何解释异质性?是否需检测其他突变/信号通路,避免对现有治疗方案耐药?WGS如何考虑,能否兼顾高度覆盖、深度测序困境?
1.AspECT阿司匹林与埃索美拉唑预防Barrett’s食管化生的III期对照研究食管腺癌是全球第6大癌症死因,每年食管癌发病例数>52000例,5年生存率<10%。食管癌发病率上升可能与日渐增加的胃-食管返流>=1cm的Barrett’s食管患者,患者在基线时未合并高级别不典型增生或食管腺癌。为了实现盲法分配,所有入组的患者均由中心统计室进行分配。研究采用2X2析因设计,双盲1:1:1:1分配至4个研究组:高剂量(40mg,bid)或低剂量(20mg,qd)质子泵抑制剂(PPI)单药,或分别联合低剂量阿司匹林300mg/天(加拿大采用330mg/天)。主要研究终点为复合终点,至任意原因死亡或出现食管腺癌或高级别不典型增生的时间,采用加速失败时间模型,校正了一些潜在隐私,如年龄,巴雷特食管的长度和肠上皮化生。研究共招募了2563例Barrett’s食管患者,中位随访8.9年(IQR:8.2-9.8),随访时长为20095年。达到复合终点的事件数为313。高剂量PPI治疗显著优于低剂量PPI(p=0.037,N=2535,时间风险比(TR)1.27,95%CI=1.01-1.58)。阿司匹林显示出获益的趋势,但没有统计学意义(p=0.068,N=2280,TR=1.24,95%CI=0.98–1.57)。相比于低剂量PPI未联合阿司匹林,高剂量PPI联合阿司匹林显示出最强的疗效(TR=1.59,95%CI=1.14 to 2.23,p=0.007)。详细记录患者的副作用(记录了99.9%的数据),严重不良事件的发生率很低(1%)。本研究是目前为止在巴雷特食管患者中进行的最大样本量的随机对照预防性研究。高剂量PPI较低剂量PPI有明显统计学获益,但阿司匹林较无阿司匹林组,无明显获益。次要终点死亡率分析显示,PPI证据充分,在删失NSAID药物史后,阿司匹林亦显示疗效。高剂量PPI联合阿司匹林有最佳效果(尚无检验效能)。两个药物对比研究中,总的SAE相似。胃食管返流是Barrett’s食管的主要危险因素,约1%-3%的Barrett’s食管患者最终会发展为癌症。上述研究结果显示,高剂量PPI对比低剂量PPI,8年的生存率绝对差异只有3%(90%vs 87%);接受阿司匹林和未接受阿司匹林对比,8年的生存率绝对差异也只有3%(90%vs 87%)。基于这一研究结果可以看出高剂量PPI可能会降低至高级别不典型增生、腺癌或死亡的发生率;阿司匹林可能会降低主要事件发生率,但没有显著统计学差异。此外,PPI可以降低全因死亡率(P=0.039)。但问题是,这一研究结果尚未能改变临床实践,还需要更多的探索,我们需要考虑长期高剂量PPI使用的副作用,哪一类患者可能从中获益?全因死亡率的数据有一定吸引力,但对临床实践有何意义还需更多思考。
在人们的传统意识里,癌症是一种“老年病”。但事实上,癌症已不再只是侵蚀老年人,在不经意间已悄悄地靠近了年轻人。防癌之心不可无,恐癌之心不可有,要科学认识癌症,防患于未然!据统计,全国每年新发癌症病例约为312万例,平均每天确诊8550人,每分钟就有6人被诊断为癌症,每年因癌症死亡病例达270万例。按照人均期望寿命计算,中国人一生罹患癌症的概率为22%。但是癌症的高发病率及年轻化并没有引起年轻人的重视,我们对一定区域内的40岁以下的健康人做了随机调查,其中80%的人不以为然,认为癌症是一种老年疾患,离他们很远,其实这种认识非常危险。青年人患癌三大主因(1)内因(自身因素):不健康的饮食,不规律的生活,精神压力大。年轻人步入社会,面临就业、结婚、住房等多方压力,加之社会竞争加剧,近些年在青年人中焦虑的人数逐渐增多。再加上年轻人应酬多,经常吸烟喝酒熬夜,这些都会扰乱人体免疫功能和内分泌功能。(2)外因(外在环境):外在环境分大的自然环境和日常生活的小环境,汽车尾气,工业污染等原因造成空气质量下降,水污染。有些不良商人为了眼前的利益,在食品中添加有害添加剂。如果一直处于这样的环境之中,人们的健康自然会受到威胁。小环境包括工作和家庭环境。70后、80后的年轻人,不少成了单位的骨干,由于社会竞争激励,往往要承受巨大的精神压力,人与人之间存在激烈的竞争,人际关系相对冷漠,紧张。(3)高科技提高了癌症的诊断率:与八九十年代相比,医疗技术提高,高科技辅助诊疗设备应用于临床,再加上人们健康意识的提高,能够主动体检,这使得有些疾病在早期就能够被发现,提高了癌症的诊断率。在临床上发现的青年癌症患者,大都具有以下共性:工作狂、不善于调控情绪、不善于释放心情,长期熬夜,不锻炼,饮食不健康。因此我们特别提醒:一定要科学认识癌症、预防癌症,一旦确诊,以平常心正确面对,是非常重要的。青年人与老年人相比:癌肿生长快、恶性程度高、病程短从临床现象来看,青年人患癌常常比中老年人患癌症发展的更快。青年人一旦患上癌症,癌症细胞的分化程度低,恶性程度高,病情发展的快,容易发生转移与复发。以胃癌患者为例,青年患者确诊时70%以上已经发生转移,这些患者的平均生存时间在6个月至1年;而中老年胃癌患者,平均生存时间要长的多,即便是已经转移的患者,也不乏长期生存的患者。青年人患癌症虽然发展较快,但只要早诊断,及时治疗,治愈希望还是很大的。青年人各脏器功能者比较正常,能够耐受老年人难以承受的创伤性较大的治疗。青年人的组织修复也比老年人好,这些都为成功的治疗奠定了基础。身体的警讯 癌症的“五大报警信号”世界卫生组织认为,在所有癌症中,三分之一的癌症是完全可以预防的,三分之一的癌症是可以治愈的,而另外三分之一的癌症通过恰当治疗是可以延长寿命的。癌症如果在发病早期得到及时治疗,可取得很好的疗效甚至治愈。早发现、早诊断、早治疗对癌症患者至关重要。我们将癌症的早期报警信号总结成容易记忆的“癌症信号五字诀”,即:血、块、痛、烧、减。(1)血(出血):除了女性正常月经以外,任何一个脏器不明原因出血,并且迁延不愈,都有可能是癌症的早期报警信号。1)不明原因鼻出血(排除外伤、外力、天气干燥或高血压所造成的一过性鼻出血),可能是鼻咽癌、血液病等;2)咳血、痰中带血(排除天干或过劳引起的暂时性出血),可能是肺癌表现。3)尿血,特别是出现无痛性血尿,可能是膀胱癌、肾癌;4)大便带血,如果同时伴有排便习惯改变,里急后重(腹痛窘迫,时时欲便,肛门重坠,便出不爽),可能是结直肠癌的早期表现;5)女性乳头出现血性分泌物,可能是乳腺癌或乳腺导管肿瘤;6)女性绝经后阴道出血,可能是宫颈癌的表现。(2)块(异常肿块):1)身体浅表部位出现经久不消或短时间内迅速增大的肿块。癌肿往往是不规则的肿块,有瘙痒、溃烂、渗出等;2)乳房双侧不对称,不规则肿块,出现橘皮样改变,可能是乳腺癌;甲状腺肿,突然发不出声音或者声音突然变得嘶哑,除了看甲状腺外,还要到肿瘤科看一下,以免甲状腺癌、喉癌漏诊。(3)痛(疼痛):长期持续加重的疼痛,都可能是癌症的早期信号。1)头痛进行性加剧,伴恶心、呕吐(喷射状呕吐更为危重),视物不清,这可能是脑瘤的表现,也可能是肺癌的脑转移造成的。值得注意的是,出现上述症状后,一些患者往往只是去神经内科就医,但是,一定要看过神经内科之后再到肿瘤科咨询一下,排查一下是否有脑部肿瘤,以免延误治疗时机。2)颈部疼痛、压迫感,紧缩感,发硬,出现颜面部水肿,这可能是肿瘤压迫上腔静脉造成血液回流受阻导致的;3)胸骨后灼烧感,咽东西不顺,疼痛,这些可能是食管癌和贲门癌,胃癌的表现。(4) 烧(发烧):持续发烧,尤其是低热,儿童要警惕血液系统肿瘤,成长人要肝癌、肾癌等肿瘤的可能。(5) 减(体重减轻):在刻意节食和控制体重的情况下,正常成人短期内体重不明原因减轻,并且呈进行性下降,在排除甲亢、糖尿病、结核后,有可能是患上了肿瘤;如果体重减轻伴肤色发黄和疼痛,要积极检查,排除胰腺癌等肿瘤的可能。当上述五个症状出现时,应及时到医院进行相关检查,警惕肿瘤来袭。专家支招:预防肿瘤认真践行28字箴言癌症的预防胜于治疗,1/3的癌症是可以预防的。癌症的预防分为一级预防、二级预防和三级预防。一级预防主要是为了鉴别、消除危险因素和病因,提高防癌能力,防患于未然;预防所采用的方法主要是鉴定环境中致癌剂,疫苗接种,化学预防;改变不良生活方式,改善饮食营养。二级预防应做到早发现、早诊断、早治疗(三早),防患于开端。方法主要有筛检普查,监测高危人群,提高早期诊断能力,根治癌前病患。三级预防主要是为了提高治疗率,提高生存率和生存质量,康复、止痛。 所采用的方法主要是研究合理治疗方案,进行康复指导,加强锻炼,合理饮食,止痛。结合多年来从事肿瘤防治工作的体会,我们总结了预防肿瘤的28字箴言:“合理饮食、适量运动、戒烟限酒、心态平衡、充足睡眠、定期体检、控制感染”,简而言之,就是“管住嘴迈开腿,不吸烟好心态,积极控制感染”。只要做到了这些,至少能远离三分之一以上的癌症。
利用药物杀死肿瘤细胞的方法即为化疗,是当今治疗肿瘤的重要手段。但由于目前大部分化疗药物均属于“良莠难分”的细胞毒性药物、在攻击肿瘤的同时也杀死了许多正常细胞,从而引发了一系列不良反应,如:恶心、呕吐、腹泻、血象降低、损害肝肾功能、脱发等。这些毒副作用严重影响了患者的生活质量、甚至使人惧怕而放弃治疗。因此,有经验的肿瘤内科医生会通过调整药物剂量、变换用药时间、给予止吐、止泻、保护心、肝及肾脏的辅助用药把不良反应降到最低、保证治疗计划的顺利实施。而作为抗癌斗争中的共同战友,如果患者和家属们能够多了解一些药物不良反应和在化疗中如何“自强”的知识,必然有助于其在与医生的配合中更明白、更主动,以最小的代价顺利渡过“化疗关”。 化疗药物的常见不良反应及其原因是什么呢?(1)消化道反应:最常见者为厌食、恶心、呕吐、腹泻和便秘。这往往是因为化疗药物刺激大脑中的呕吐中枢或损伤胃肠道粘膜、造成其水肿而不能吸收食物营养。因此,在呕吐较重时,宜从食用新鲜米汤、藕汁等和胃食物开始,使胃肠道在吸收营养的同时得以充分休养;继而,随着食欲恢复,逐渐过渡到蛋羹、肉末粥、挂面汤等半流质食物,然后再逐渐恢复正常饮食。如果腹泻持续时间较长,也可在医生指导下食用一些酸奶、山药等食品,可能有助稳定菌群分布、恢复肠道功能。反之,若便秘时间较长,则应多吃一些富含纤维素的食物和新鲜水果,如芹菜、香蕉、蜂蜜等,以帮助排便。(2)血象降低:包括白细胞、红细胞和血小板的降低。这是由于化疗药物损伤了骨髓中的造血干细胞、使之不能增殖为成熟血细胞而致。除使用刺激造血药物外,还可多吃一些红枣、花生、猪肝、菠菜、血豆腐及其它富含蛋白质的食品,或在医生指导下食用一些阿胶、西洋参等。特别需注意的是,此时患者的免疫功能往往处于低谷,故要特别注意不要着凉和充分休息。 (3)心、肝、肾功能损伤及口腔粘膜、皮肤溃疡:这往往需在医生指导下治疗、而非仅靠“食补”即能复原了。(4)脱发:看似“微不足道”,却也给许多患者(特别是女性)带来了难以言状的苦恼。在用药的同时,可配合食用一些核桃仁、蜂蜜和黑芝麻调成的羹糊,可帮助长出新发。
癌症是一种生活方式疾病:癌症实际上是由多种因素长期综合作用而产生的,绝非单一因素所致。世界卫生组织的专家们分析了大量的研究资料之后,指出癌症实际上是一种生活方式疾病,也就是说,癌症是由于人们不健康的生活方式长期作用而引起的疾病,这类疾病还包括心脑血管病和糖尿病等。人们不健康的生活方式可归纳为以下四种: 1.不合理的膳食:随着生活水平的提高,人们开始步入了单纯追求味觉享受的误区。想吃什么就吃什么或爱吃什么就吃什么,是一种典型的不健康的生活方式。 2.吸烟:吸烟是人类的一种不良行为,它对健康可以构成多种危害,不仅会导致患癌症,而且也会增加心脑血管病的发生率。 3.心理紧张和压力:社会心理因素与癌症的关系,是一个新的研究领域。心理因素是指人在对工作、生活、疾病等环境背景中表现出的情绪反应。研究表明,各类心理因素在癌症的发生、发展和转移过程中具有非常重要的作用。 4.缺少运动:随着科学技术的发展,繁重的体力劳动逐渐被脑力劳动所代替。电子计算机和电视的发明,几乎改变了一代人的工作方式和生活方式。现在人们出门有汽车,上楼有电梯,办公现代化,家务劳动社会化,乃至现代人连走路都越来越少。所以我们不得不呼吁:生命在于运动。 ●癌症实际上是一种生活方式病,科学的膳食、不吸烟、少饮酒、保持心情愉快、坚持体育锻炼是最现实、最经济的预防癌症的方法 ●对于癌症患者的忌口,需要因人而异,因病而异,因治疗方法而异 ●肿瘤患者应该掌握的五大营养原则 近年来,癌症已成为人类健康的头号杀手。我国每年新增癌症患者近200万人,每年因癌症死亡的约150万人,癌症的发病率还在以每年2.5%的速度不断增加。国际癌症研究中心2005年10月公布的一份研究报告中指出:根据目前癌症的发病趋势,到2020年全世界癌症发病率将比现在增加50%,全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。 面对如此可怕的数据,我们该怎么办?而那些不幸罹患癌症的人又该如何安排自己的饮食? 如果人们能不吸烟、选择合理的膳食、从事适度的体力活动以及尽量减少对不良环境因素的暴露,就有很大可能避免癌症的发生。研究表明,改变膳食可以预防50%的乳腺癌、75%的胃癌和75%的结直肠癌。专家提醒大家,科学的膳食、不吸烟、少饮酒、保持心情愉快、坚持体育锻炼是最现实、最经济的预防癌症发生的方法。 食物无好坏,搭配有优略;忌口要因人、因病、因用药而异 那些已经得了肿瘤的患者,调整好心态,合理安排好饮食,对癌症的治疗也是很有帮助的。曾经有患者担心营养丰富会为肿瘤的生长提供更多的养分,因此主张"饥饿疗法",想把肿瘤细胞"饿死",这是没有科学根据的。研究表明,约有5%的癌症病人在确诊时已伴有营养不良。其原因就在于,癌症患者对蛋白质和热量的需要比正常人高25%~50%,良好的营养可增强癌症患者的抗癌能力,减少感染性并发症,延长生存期。因此,营养不良对病人康复极为不利,健康人需要营养,癌症病人更需要加强营养,但是饮食结构要合理,不应限制饮食。 许多癌症患者在治疗中经常提出这样一个问题——忌口。关于忌口,中医和西医都有一定的道理和经验,例如,不吃霉变的食物,不要过量饮酒,不要过量食用熏制和烧烤食品,是从现代科学的角度提示人们这些食品易致癌。 对于癌症患者的忌口,需要因人而异,因病而异,因治疗方法而异。 因人而异:是指根据病情的寒热属性选择食品。如患者以寒症为主,则应忌梨、西瓜、鸭、鹅等凉性食品;如患者以内热为主,则应少吃羊肉、狗肉、鹿肉、黄鳝、辣椒等热性食品;如患者脾胃阳虚,则应忌食粘、冷、滑、腻之品,如银耳、葵花子、年糕等;如患者脾胃阴虚,则应少吃煎炒干果、生葱、辣椒、胡椒等。 因病而异:是指所患病种应忌口有些食物,如胃癌患者忌食熏制食品、刺激性调料等;食道癌患者忌食过热饮料、酒;肝癌患者应忌食硬、油炸、刺激性食品和酒;乳腺癌患者,不要吃刺激性食物,忌饱和/动物脂肪及酒;肠癌患者忌酒精、加工肉食、饱和/动物脂肪;肺癌患者忌烟酒、刺激性食物;前列腺癌患者忌食含雄激素的食物如海马、鹿茸、韭菜及韭菜花;胆囊癌患者则忌食高脂肪、酒、油炸食品,并避免暴饮暴食。 因服药情况而异:还有一种忌口,是根据癌症患者的服药情况而异。如在服用健脾和胃、温中补气药时,应忌食生冷、滑肠之品;服用补药人参时,应忌食萝卜、莱菔子等。 肿瘤患者应掌握五大营养原则 由此可见,饮食与养生与疾病的康复密切相关,特别是慢性病及肿瘤患者,更应科学地安排好合适自己病情的饮食知识。总的来讲,肿瘤患者应该掌握以下五大营养原则: 1.注意膳食平衡:膳食平衡是维持机体免疫力的基础,普通食物是机体营养素的最好来源,对于存在营养不良等临床情况的患者应进行个体化的营养治疗。 2.食物多样化、搭配合理化:要保证摄取均衡全面的营养,每日食物多样化是必需的,即按照中国居民平衡膳食宝塔展示的五大类食物的比例进行搭配。 3.少量多餐、吃清淡易消化的食物:对于放、化疗及手术后的病人,由于消化功能减弱,增加进餐次数可以达到减轻消化道负担,同时增加食物摄入量的目的。 4.不宜过多忌口:忌口应根据病情、病性和不同病人的个体特点来决定,不提倡过多的忌口。一般患者需限制或禁忌的食物有:油炸、烟熏烧烤、辛辣刺激、油腻生硬的食物等。 5.多选择具有抗癌功效的食物:多吃蔬果类(如芦笋、胡萝卜、菠菜、西红柿、薯类、猕猴桃等)、大豆及其制品类、食用菌、坚果、海藻类、薏米、牛奶、鸡蛋等食物。
1大肠癌患者,很容易发生肝转移肝脏是恶性肿瘤常见的转移器官,恶性肿瘤患者中有40%发生肝转移,而大肠癌患者肝转移率更高,临床研究显示大肠癌肝转移可以高达60%~71%。大量的临床研究和临床实践表明,肝脏是大肠癌患者最常见的转移部位,在确诊为大肠癌的同时或者六个月内,大约有25%~30%的患者发生肝转移。而每年全世界范围内,新发大肠癌病例超过一百万例,半数以上最终发生肝转移。大肠癌肝转移,可以分为同时性肝转移和异时性肝转移。前者是指发现大肠癌的同时发现肝转移,原发灶与肝转移灶发现的间隔< 6个月;打肠癌术后肝转移,原发灶与肝转移发现间隔> 6个月者为异时性肝转移,异时性肝转移约30% ~40%发生在所谓的根治性切除术后,80%发生在术后2 年内。肝转移是影响大肠癌患者疗效、预后和长期生存的主要原因。2为什么大肠癌患者容易发生肝转移?这是一个非常复杂的医学问题,因为大肠癌的肝转移本身是一个极为复杂的生物学过程,其详细机制尚不完全明确,目前认为微转移是可能的原因之一。从解剖学的角度看,引流到结直肠的静脉血流,均汇入门静脉第一站即进入肝脏,肝窦是胃肠道血液回流的部位。结直肠癌最易侵入静脉,发生率可高达20%~30%;癌细胞一旦脱落进入血循环,很容易在肝脏形成转移灶。3大肠癌肝转移如何诊断? 同时性肝转移的诊断,主要依靠术前检查和(或)术中探查,以及必要时术中活检;而异时性肝转移的诊断,则主要依靠术后的定期随访复查。血清CEA异常升高,比临床发现复发转移灶要早4~10个月,其阳性率一般可达70%以上,因此大肠癌术后患者,每隔2~3个月要复查血清CEA ,这是早期发现复发、转移的有效方法。此外,测定胆汁、十二指肠液中的CEA,也有可能发现更早的肝转移癌。需要强调的是,目前尚缺乏能取代血清CEA 的新标志物。4大肠癌肝转移如何治疗?与其他恶性肿瘤不同,对大肠癌肝转移患者,治疗上一定要采取积极态度。如大肠癌肝转移患者不进行治疗,中位生存期仅为5~10个月;如能给予积极有效的多学科综合治疗,大肠癌肝转移患者的生存期会明显延长,生活质量也会明显提高,其中5年生存率可达20%~40%,中位生存期可以延长到28~40个月甚至更长。目前,临床上广泛运用的多学科协作(MDT)综合治疗模式,是大肠癌肝转移患者最佳的治疗模式。只有将普外科、肝脏外科的手术切除,内科的化疗和靶向药物治疗,介入科的射频消融、介入治疗等多种治疗方法有机结合起来,才能创造大肠癌肝转移的治疗和康复奇迹!!
1、Karnofsky(卡氏,KPS,百分法)功能状态评分标准评分体力状况100正常,无症状和体征90能进行正常活动,有轻微症状和体征80勉强可进行正常活动,有一些症状或体征70生活可自理,但不能维持正常生活工作60生活能大部分自理,但偶尔需要别人帮助50常需人照料40生活不能自理,需要特别照顾和帮助30生活严重不能自理20病重,需要住院和积极的支持治疗10重危,临近死亡0死亡得分越高,健康状况越好,越能忍受治疗给身体带来的副作用,因而也就有可能接受彻底的治疗。得分越低,健康状况越差,若低于60分,许多有效的抗肿瘤治疗就无法实施。2、体力状况(Performance Status)分析标准Zubrod-ECOG-WHO(ZPS,5分法)级体力状况0正常活动1症轻状,生活自在,能从事轻体力活动2能耐受肿瘤的症状,生活自理,但白天卧床时间不超过50%3肿瘤症状严重,白天卧床时间超过50%,但还能起床站立,部分生活自理4病重卧床不起5死亡
近日,一则消息在网上疯传,被朋友圈刷屏,一些朋友转发给我询问是否正确。这个消息大致意思就是“某女士,三年来每天早上喝自磨豆浆,竟查出乳房癌。”此类消息,对于医学专业人员,一看就知道是谣言,而从朋友圈里非医学专业朋友的反应上看,好多人竟信以为真,并且还在担心之前喝过豆浆该怎么办,眼看着谣言一时甚嚣尘上,有必要针对此事作出一些澄清:【事实真相:吃豆制品,与乳腺癌无关】2014年,中国抗癌协会就曾列出公众对癌症营养认知的误区,其中误区之一就是:豆制品含有大豆异黄酮(雌激素),乳腺癌或卵巢癌患者不能吃。要彻底理解这个问题,需要从以下两个方面作解释:首先,豆腐、豆浆等天然大豆食物确实含有雌激素,但是其所含的雌激素是植物类雌激素大豆异黄酮,且含量并不高,而且其作用仅为女性体内雌激素的1/1000~1/100而已,不足以改变体内雌激素总体水平,对乳腺癌、卵巢癌等激素相关肿瘤患者没有明显影响。更重要的是,有研究发现,植物雌激素与人体内的雌激素是不同的。植物雌激素对女性体内雌激素水平发挥的是双向调节作用:当人体内雌激素水平较低时,大豆异黄酮表现为提高体内雌激素水平的功效;而当体内雌激素水平偏高时,大豆异黄酮表现出降低体内雌激素水平的作用。许多研究表明,食用豆浆、豆腐等大豆制品,不但不会诱发乳腺癌,相反会降低其发病风险。所以,只要患者肾脏功能正常,适量喝豆浆不但没有坏处,相反确实还有好处。对于本身雌性激素就偏高的女性来说,也是可以适当摄入此类食品的。像那位女士那样连续喝3年,也不算过量,查出乳腺癌,和喝豆浆并没有直接的关系。【另有原因:高脂肪饮食,与乳腺癌有关】癌症是一种生活方式疾病,是由多种因素长期综合作用而产生的,绝非单一因素所致。饮食因素只是其中之一。我国有句成语“病从口入”,此话对许多疾病来说是正确的,包括某些癌症的发生。据调查,一些大城市居民的膳食结构中,脂肪已经超出总热量的30%,因而近十年来,大城市居民中的大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等发病率上升很快。其中乳腺癌的发病,在城市女性恶性肿瘤中已名列前茅了。为什么吃了过多的脂肪会促进某些癌的发生?以乳腺癌为例,乳腺癌的病因比较复杂,原因之一是乳腺癌的发生与女性内分泌的不平衡、雌激素的紊乱有关。乳腺的生长发育、分泌乳汁的功能受雌激素、孕激素等调节和影响,尤其以雌激素中的雌酮及雌二醇对乳腺癌的发病有直接关系。人吃了过多脂肪后,能促进体内形成较多的雌激素,加强雌激素对乳腺的刺激,刺激乳腺增生或癌变,增加乳腺癌的危险性。
肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有:细胞受体、信号传导和抗血管生成等。此类药物主要有两类,单克隆抗体和小分子化合物,单抗类分子靶向药物常用的有:曲妥珠单抗 Trastuzumab( Herceptin) 、Rituximab(Mebthera) 、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等;小分子化合物常用的有:Glivec(STI51,Imatinib)、Iressa (ZD1839,Gefitinib)和OSI774(Erlotinib , Tarceva )等。1 单抗类分子靶向药物1.1 曲妥珠单抗 Trastuzumab, 赫赛汀 Herceptin是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗,能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市,与泰素联用,可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药,均取得了明显疗效。有一组临床试验表明,Herceptin单药治疗HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌,有效率为24%;在中国进行的Herceptin单药治疗HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌的II期临床试验结果显示:有效率为25.8%;与单纯化疗比较,Herceptin与阿霉素、环磷酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效。并且生活质量明显提高,Herceptin 与诺维苯、泰素帝的联合应用于晚期乳腺癌也取得较好的疗效。Herceptin联合内分泌治疗用于HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌的临床试验也正在进行之中;有许多临床试验报道了采用Herceptin和化疗药包括paclitaxel、Gemcitabine、CBP和DDP等用于治疗乳腺癌之外的其他恶性肿瘤,如肺癌、膀胱癌和食道癌等,初步结果均显示联合用药安全可靠,临床疗效尚在观察之中。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性,因此,不提倡与蒽环类药物同时应用。1.2 利妥西单抗 Rituximab,美罗华 Mebthera是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗,是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤,有研究报道,Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤,有效和稳定者维持治疗6个月,6周时评价有效率47%,6个月后评价总有效率为73%,其中37%为CR。无进展缓解期可达34个月,且患者极易耐受。Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤,总有效率达95%,其中CR为55%。PCR显示,此联合方案可清除bcl-2阳性细胞;另有研究表明,联合Rituximab和氟达拉滨,有效率可达93%,其中CR为80%,此方案同伴可清除bcl-2阳性细胞。另有研究联合Rituximab和IL-2治疗滤泡型非何杰金氏淋巴瘤也取得满意疗效,有效率达55%,患者容易耐受。R.Drapkin等人领导的一项多中心临床Ⅱ期试验,他们采用Rituximab与Pentostatin(喷司他丁,一种酶抑制药)联合应用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤,结果显示:有效率(CR+PR)达77%,其中CR22.3%,尚有19.3%患者处于稳定(SD),且患者容易耐受。另有研究采用Rituximab联合化疗治疗B细胞型急性淋巴细胞白血病也正在进行之中。 针对血液系统恶性肿瘤的单抗类靶向治疗新药还有:ibritumomab、trastuzumab、gemtuzumab、alemtuzumab 、Hu1D10、epratuzumab和alemtuzumab等,相应的临床研究均有进行之中。1.3 西妥昔单抗 Cetuximab, IMC-C225, 埃比特斯 Erbitux是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体,临床Ⅱ期试验研究显示:IMC-C225单药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案; Baselga J[14]等采用IMC-C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者,有效率(CR+PR)为14.6%, 39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有效(MR)。E. S. Kim等采用IMC-C225联合泰素D治疗20例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者,有效率(PR)为20% (4例), 30%的患者(6例)病情稳定(SD) ;IMC-C225联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的II期临床试验研究显示:单药有效率为11%,联合CPT-11有效率达22%,且患者容易耐受。IMC-C225结合CPT-11+5-Fu+CF治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效;Rosenberg AH等采用IMC-C225联合CPT-11和5-FU、CF治疗对铂类治疗表达EGFR的初治结直肠癌患者,有效率达44%,在CPT-11治疗失败的病例中,有效率仍可达22.5%。IMC-C225副作用主要为皮疹。由于IMC-C225为人/鼠嵌合性单抗,尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低,但还是存在可变区的的异源性问题,多次应用仍有人抗鼠抗体的产生从面影响疗效。其完全人源化的单抗EMD-72000治疗EGFR阳性的实体瘤的临床试验研究显示:有效率达23%,稳定率达27%,患者容易耐受,进一步的研究尚在进行之中。1.4 阿瓦斯丁 Avastin ,BevacizumabBevacizumab(Avastin)为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体,有望成为结直肠癌的一线治疗方案,目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究,治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。采用Bevacizumab联合伊利替康做为晚期结直肠癌的一线治疗已取得肯定疗效;采用Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的一项临床试验结果显示:有效率9.3%,稳定率16%,10mg/Kg的剂量,患者容易耐受;Yang JC等进行的一项Bevacizumab单药治疗晚期肾癌的随机对照研究显示:Bevacizumab能显著延长晚期肾癌患者的无进展缓解期;Kabbinavar F等进行的一项Bevacizumab联合5-FU/LV和单纯5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示:5mg/Kg Bevacizumab联合5-FU/LV的疗效明显优于单纯5-FU/LV,且患者容易耐受,Bevacizumab联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。2 小分子化合物类分子靶向治疗新药2.1 伊马替尼 Imatinib,格列卫 Glivec,STI-571是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂,属小分子化合物,2001年ASCO(美国临床肿瘤年会)的重要新闻,是针对肿瘤信号传导的分子靶向治疗的范例。BCR-ABL引起的酪氨酸激酶(TK)是慢性粒细胞性白血病(CML)发病机制中的重要环节,而Glivec能特异地与BCR-ABL基因的ATP位点结合,抑制该酶的活性,阻断肿瘤细胞信号传导,选择性抑制肿瘤生长,而不影响正常细胞的功能。在临床I期研究中,300mg~1000mg/日的剂量组,54例既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者均获血液学缓解,有效率达100%,98%达CR,其中53%是细胞遗传学缓解。随后的II期临床研究显示,在CML的细胞危象期也有59%的有效率,且毒副作用轻微。对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%,其中CR55%。鉴于该药的高效低毒,美国FDA受理申报材料后仅用9周的时间就批准该药上市。Glivec还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%~90% ;Stroobants S采用正电子激发计算机断层扫描技术(PET)评价13例Glivec治疗GIST的疗效达100%,11例CR,2例PR 。另外,除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外,Glivec赡芏杂桑?;12)染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病也有效。对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效,Glivec已经被证明对注入裸鼠脑内的恶性胶质瘤细胞有抑制生长的作用,提示这种药物可能有治疗一些目前不能治愈的疾病的作用。在38届ASCO会议上,有采用Glivec治疗小细胞肺癌的临床试验报道,提示患者容易耐受,但具体疗效尚待进一步研究。2.2 吉非替尼 Gefitinib、易瑞沙 Iressa,ZD1839 是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物,2003-5-5被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差,患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关,EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号,激活细胞内某些基因表达,加速细胞分化,释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC),对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示:采用250mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )14%(9/66),采用500mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )8% (6/76),女性和未吸烟者有更好的疗效,采用ZD1839联合化疗,对化疗没有益处,因此,不提倡化疗与ZD1839联用;另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率;采用ZD1839治疗NSCLC和其他实体瘤,还可提高患者的生活质量;ZD1839对放疗在治疗NSCLC、头颈部肿瘤及其他实体瘤方面有增敏效应;采用Iressa用于晚期头颈部鳞癌的临床Ⅱ期试验报道结果显示:有效率(CR+PR)达10.6%,疾病控制率(CR+PR+SD)为53%,中位生存期8.1个月。Iressa用于结直肠癌的治疗研究也显示出一定的疗效。Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹,患者均容易耐受。2.3 OSI-774 ,Tarceva, erlotinib也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物,2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示:有效率12.3%,稳定率38.6%;另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示:有效率26%;OSI-774头颈部肿瘤和卵巢癌也有效;联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也在进行之中;多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中,主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂,卡铂+泰素。在欧洲,进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究;在美国,也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究;联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也在进行之中;有些临床试验研究有了初步的结果:L. Forero等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者,在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗,1例非小细胞肺部患者接近CR,1例非小细胞肺部者和1例阴茎癌患者达到MR,病情稳定超过4个月,OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。OSI-774用于结直肠癌的治疗研究也显示出一定的疗效。2.4 其他的小分子化合物靶向治疗药物其他的小分子化合物靶向药物包括:CI-1033,一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂; PKI166 和GW572016,均可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂;SCH66336,一种蛋白激酶C抑制剂;LY317615,一种蛋白激酶Cb抑制剂;TNP-470,一种血管内皮抑素; SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474,均为血管内皮生长因子受体抑制剂;SCH66336 (lonafarnib)和R115777,均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂,可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2 ,其中R115777联合化疗药物伊利替康治疗晚期肿瘤的I期临床试验已取得肯定疗效。